В 2015 году в Сан-Франциско надвигается новая угроза. Леон С. Кеннеди преследует следы похищенного инженера-робототехника, а в это время Клэр Редфилд сталкивается с загадочной тушей кита, указывающей на нечто большее. Джилл Валентайн и Крис Редфилд вынуждены разбираться с тревожными случаями заражения Т-вирусом, стремительно охватывающего город. Общая нить всех бед — злополучная тюрьма Алькатрас, ставшая музеем. Когда Клэр, Крис и Джилл отправляются туда, чтобы разгадать тайну, они оказываются в центре эпидемии. Туристы превращаются в кровожадных монстров, и времени на спасение катастрофически мало. Герои должны объединить усилия, чтобы выжить, раскрыть заговор и остановить распространение уничтожающей чумы, угрожающей всему человечеству.